Na Entelai estamos trabalhando para incorporar em nossos relatórios volumétricos de ressonâncias cerebrais estruturais informações comparativas com estudos anteriores. Este tipo de comparaçoes longitudinas fornece informações muito valiosas para acompanhar a evolução dos pacientes ao longo do tempo. Aqui, é muito importante diferenciar as mudanças no volume cerebral produto do envelhecimento natural ou variações normais ou de medida, daquelas mudanças que podem resultar de algum processo patológico. Possuir ferramentas que possam medir essa mudança, e por sua vez, estabelecer se sua magnitude está dentro do envelhecimento natural; é muito útil para a tomada de decisões no laudo dos neurorradiologistas e nas decisões diagnóstico-terapêuticas dos neurologistas.

Neste artigo, descrevemos alguns dos principais desafios que enfrentamos ao fazer esses tipos de comparações e as ferramentas que usamos para resolvê-los.

O que queremos comparar?

Na saída de nossas redes neurais, temos uma segmentação tridimensional do cérebro separada em mais de 50 áreas diferentes, incluindo estruturas corticais e subcorticais e uma máscara global de volume intracraniano. Todas as nossas medições e comparações são feitas em porcentagem do volume intracraniano (% ICV) – consulte a Figura 1-. Isso ajuda a reduzir a variabilidade entre os pacientes [1] e, portanto, a gerar medidas e comparações populacionais mais robustas.

Figura 1. Representação gráfica do cálculo da porcentagem do volume intracraniano. Embora representado em uma única fatia, as segmentações reais são volumes tridimensionais.

Em outras palavras, o que vamos comparar entre os estudos é a% VIC para as diferentes áreas segmentadas do cérebro. Nesse sentido, a comparação parece simples, basta olhar o valor do volume para cada área no estudo anterior e no estudo atual e calcular a diferença. No entanto, existem fontes naturais de variação entre duas medidas feitas no mesmo paciente que tornam essa comparação mais complexa. Essas variações podem ser devidas a mudanças no equipamento de medição, alterações fisiológicas do paciente (hidratação, circadiana, etc.) ou podem fazer parte da evolução normal dos volumes cerebrais com a idade [2]. Para separar mudanças significativas de volume de outras variações, temos que estudar essas fontes de variabilidade um pouco mais profundamente.

Evolução dos volumes cerebrais ao longo do tempo

Para entender melhor o tipo de dados de que estamos lidando, vamos dar o exemplo de uma estrutura que apresenta grande variabilidade com a idade: o sistema ventricular; em particular, vamos analisar o volume dos ventrículos supratentorial (Figura 2).

Figura 2. Volume dos ventrículos supratentorial [% VIC] em função da idade no momento da medição. As medições do autopaciente são vinculadas a uma linha. A cor indica se em alguma avaliação a Classificação Clínica de Demência excedeu o valor 2 (vermelho, demência moderada) ou se foi zero em todas as avaliações (azul).

Não vamos nos concentrar aqui nas variações que definem os percentis normais para cada faixa etária, uma vez que isso está contemplado nas faixas normativas que já fazem parte dos relatórios da Entelai e são calculadas em uma base transversal muito maior. Vamos nos concentrar nas variações intra-disciplinas e nas taxas de câmbio. Nesse sentido, podemos observar várias coisas:

  • O volume em um determinado momento é preditivo do volume em tempos futuros (as variações intrassujeito são muito menores do que as variações entre os sujeitos)
  • As taxas de mudança dependem da idade e do volume inicial.
  • As inclinações apressentam alguma variabilidade mesmo para volume e idade inicial fixo.
  • Pacientes com demência moderada (CDR> 2) parecem ter maiores inclinações (aumentos mais marcantes) do que indivíduos com CDR = 0 de idade e volume iniciais comparáveis.

Se ajustarmos um modelo estatístico capaz de capturar essas características, teremos uma maneira de estimar os intervalos de previsão para valores futuros que nos permitem decidir se uma mudança de volume observada é maior ou menor do que o esperado para uma determinada população de controle.

Um modelo estatístico para mudança temporal

Estávamos avaliando diferentes modelos estatísticos para ajustar as variações observadas na figura anterior. Até agora, o modelo que melhor se ajusta à nossa base longitudinal é um modelo linear que descreve o volume de uma segunda visita para cada sujeito com base no volume anterior, a idade do paciente e a diferença de tempo entre as visitas.

Ou seja:

Onde Vij é o volume do sujeito i na medição j e Ej é a idade na medição j

Uma vez que os parâmetros do modelo foram estimados para cada área do cérebro a ser avaliada, eles podem ser calculados. Uma vez que os parâmetros do modelo foram estimados para cada área do cérebro a ser avaliada, os intervalos de confiança de previsão podem ser calculados. Dado um relatório anterior e sabendo a diferença de tempo entre o estudo atual e o anterior, pode-se avaliar se os dados de volume atuais estão dentro deste intervalo (Figura 3).

Figura 3. Intervalos de predição (em azul) mostrando dois exemplos de avaliações longitudinais do volume dos ventrículos. Dois casos fictícios são apresentados com diferentes volumes e idades iniciais (em vermelho e verde). As curvas percentuais normativas são adicionadas como referência de fundo.

No caso marcado em vermelho, o segundo valor está fora dos intervalos de predição do modelo. Por outro lado, no caso verde, a segunda medição está dentro dos valores esperados para aquela idade e volume inicial. Esse tipo de estratégia nos permite detectar áreas onde há variações de volume que são estatisticamente significativas e, portanto, requerem atenção especial do especialista. Deve-se observar que a detecção de alterações isoladas de volume em certas áreas não constitui, por si só, um diagnóstico. No entanto, ele fornece evidências muito valiosas ao avaliar o quadro clínico globalmente. [3]

Avaliação de limiares em pacientes e controles

Para avaliar o desempenho dos limiares, pode-se utilizar a separação em controles e pacientes com CDR ≥ 2 e observar o que ocorre com a fração de ultrapassagem dos limiares dos intervalos de predição (Figura 4).

Figura 4. Fração de cruzamentos dos intervalos de confiança de previsão separados em cruzamentos acima e abaixo. A cor indica se é a população de controle ou pacientes com CDR ≥ 2

Podemos observar que os controles se cruzam em proporções semelhantes ~ 4% acima e abaixo dos intervalos de predição. Em contraste, os pacientes com CDR≥2 ocorrem em uma proporção maior ~ 9% abaixo e em uma proporção menor acima de ~ 3% dos limiares.

Por outro lado, fizemos o ranking das áreas que mais tendem a estar localizadas acima e abaixo em cada caso. Observamos que, nos controles, as áreas aparecem aparentemente distribuídas aleatoriamente, enquanto no caso de pacientes com CDR≥2 as áreas que predominam abaixo são geralmente regiões corticais dos lobos frontal e temporal. Em contraste, no caso de áreas que geralmente ficam acima, encontramos ventrículos e LCR. Esta é a confirmação de que as medições estão sendo realizadas corretamente e que áreas conhecidas por terem uma mudança significativa de volume na demência são detectadas.

Qual é o próximo …

Dados os avanços apresentados, esperamos ter novos relatórios volumétricos que incluam comparações longitudinais em breve. Quando isso acontecer estaremos explicando em detalhes, da mesma forma, as alterações no relatório PDF que permitem uma leitura rápida e direta das alterações longitudinais. Estamos em contato!

Bibliografia

[1] Free, S. L., Bergin, P. S., Fish, D. R., Cook, M. J., Shorvon, S. D., & Stevens, J. M. (1995). Métodos para normalização dos volumes do hipocampo medidos com RM. American Journal of Neuroradiology, 16(4), 637-643.

[2] Sampat, M. P., Healy, B. C., Meier, D. S., Dell’Oglio, E., Liguori, M., & Guttmann, C. R. (2010). Modelagem de doenças na esclerose múltipla: avaliação e quantificação das fontes de variabilidade nas medidas da fração do parênquima cerebral. Neuroimage, 52(4), 1367-1373.

[3] Beadnall, H. N., Wang, C., Van Hecke, W., Ribbens, A., Billiet, T., & Barnett, M. H. (2019). Comparando técnicas de medição de atrofia cerebral longitudinal em uma coorte de prática clínica de esclerose múltipla do mundo real: em direção à integração clínica?. Avanços terapêuticos em distúrbios neurológicos, 12, 1756286418823462.